Baştan Sona: Ototoksisite Nedir? 2019

Ototoksisite Nedir ?

Ototoksisite: Bir ilacın veya kimyasal bir ajanın, işitme kaybı, denge bozukluğu ya da her iki semptomu birden ortaya çıkarması ototoksisitedir.

Ototoksisite Odyogramda Nasıl Görünür ?

İki ya da daha fazla birbirini takip eden frekansta, 20 dB veya daha fazla işitme kaybı gelişmesi, diğer kayıp nedenleri ekarte edildikten sonra ilaca bağlı işitme kaybı olarak kayıt altına alınmalıdır. Herhangi bir ajanın ototoksik sayılabilmesi için, uygulama sonrasında saf ses odyometrisinde bilateral 250–8000 frekansları arasında en az 10 db kayıp olması kabul edilmis bir kriterdir.

Ototoksisite Tedavisi ?

Ototoksisite medikal tedavinin istenilmeyen yan etkisidir. Oral, sistemik veya topikal ilaç kullanımı iç kulakta toksik etki yapabilecek yeterli konsantrasyona ulaşabilir. İlk olarak 19. yy başlarında kinin ve salisilatların tinnitus, işitme azlığı ve vestibüler bozukluğa yol açtığı bildirilmiştir. 1940’ta Werner literatürü yeniden gözden geçirerek arsenik, etil ve metil alkol, nikotin, bakteriyel toksinler ve ağır metal bileşikleri gibi değişik ajanların ototoksisite etkisini tanımlamıştır.

Ototoksisite Belitileri Nelerdir ?

Ototoksik maddelere bağlı olarak meydana gelen başlıca yakınmalar; işitme kaybı, çınlama, dengesizlik ve vertigo olmakla birlikte en sık ve çoğu zaman ilk olarak karşılaşılan yakınma tinnitustur. Tinnitus ve işitme kaybı genellikle bilateral ve simetriktir. Ancak tek taraflı bulgular ile nadir de olsa karşılaşıldığı bildirilmektedir.

Ototoksisite Vestibüler Belirtiler

Vestibuler belirtiler, orta derecede dengesizlikten bulantı kusma ile seyreden ciddi vertigo ve hatta ossilopsiye kadar giden klinik tablolar seklinde olabilir. Vestibuler belirtiler genellikle kompanzasyon mekanizmaları ile zaman içinde hafifler ancak toksik maddelerin cinsine, alım şekli ve süresine bağlı olarak total vestibuler kayıp da söz konusu olabilir.

Böbrek ya da karaciğer yetmezliğinde, bağışıklık sistemi baskılanmış olgularda, yaşlı hastalarda daha önce ototoksisite ortaya çıkmış olgularda, birden fazla ototoksik ilaçın bir arada kullanıldığı hastalarda, daha önceden sensörinöral işitme kaybı (SNİK) mevcut olan olgularda ve kolajen damar hastalığı olan olgularda ototoksik etki daha belirgin olarak ortaya çıkmaktadır. Bu olgularda ototoksik olarak bilinen ilaçlar dikkatli bir biçimde ve kontrollü olarak verilmelidir. Ayrıca koklear implantlı çocuklarda ve erişkinlerde ototoksik ilaçların kullanılmaması önerilmektedir.

Ototoksisitede semptomlar ilaç alımını takiben hemen başlayacağı gibi ilaç alınımından sonraki günler veya haftalar içinde de gelişebilir. Semptomlar kalıcı_, geçici, tek veya çift taraflı olabilir. Ototoksisite halen sensörinöral işitme  kayıplarının  önemli  bir  nedenini oluşturmaktadır. Ototoksisite de görülen işitme kaybı her zaman sensorinöral karakterde görülür.

Aminoglikozig Grubu Antibiyotikler

Aminoglikozid grubu antibiyotikler streptomisin, dihidrostreptomisin, neomisin, kanamisin, gentamisin, netilmisin, tobramisin ve amikasindir. Klinik olarak ilk kullanılan aminoglikozid olan streptomisin, 1944’de geliştirilmiştir. Takiben 1949’da neomisin, 1956’da paramisin, 1957’de kanamisin, 1963’de gentamisin, 1967’de tobramisin ve 1972’de amikasin klinik kullanıma girmiştir. Sisomisin ve netilmisin kullanıma giren en son aminoglikozid antibiyotiklerdir. Aminoglikozid antibiyotiklerin ototoksik etkileri ilk aminoglikozid antibiyotik olan streptomisinin keşfinden bu yana bilinmektedir. Bu grupta yer alan bütün ilaçlar değişik oranlarda da olda ototoksik etkiye sahiptirler. Aminoglikozidlerin ortalama ototoksisite oranı %5–10 arasında bildirilmektedir. Bütün dünyada yılda yaklaşık 2 milyon kişinin aminoglikozid ilaçlar kullandığı düşünüldüğünde önemli sayıda insanın aminoglikozidlere bağlı ototoksisite riski ile karşı karşıya olduğu ortaya çıkmaktadır. İçlerinde en az ototoksik olanı netilmisindir. Kahlmeter ve Dahlager 10000 hasta üstünde aminoglikozid antibiyotiklerin kokleaya yaptıkları toksik etkiyi araştırmışlar ve gentamisinin %8.6, tobramisinin %6.1, amikasinin %13.9 ve netilmisinin %2.4 oranında toksik olduğunu bulmuşlardır. Bu etki bazılarında hem koklea hem de vestibül üzerinde ortaya çıkarken bazı aminoglikozid antibiyotikler sadece kokleotoksik ya da vestibülotoksiktirler (streptomisin, dihidrostreptomisin ve gentamisin primer olarak vestibülotoksiktir; amikasin, kanamisin, neomisin primer olarak kokleatoksiktir).

Bütün aminoglikozid antibiyotiklerin farmakolojik ve biyokimyasal özellikleri birbirine benzemektedir. Aminoglikozid antibiyotiklerin hepsi bir glikozid zinciri ile aminosikilitol halkasına bağlanmış aminoşekerlerdir. Güçlü bazik ve polar özelliğe sahiptirler. Aerobik gram-negatif mikroplar tarafından meydana getirilen enfeksiyonların tedavisinde kullanılmaktadır. Bakteri ribozomlarının 30s altbirimlerine irreversibl şekilde bağlanarak,
ribozomlarda protein sentezini inhibe ederler ve mRNA’nın taşıdığı genetik kodun yanlış okunmasına ve sentezin durmasına neden olurlar. Streptomisin sadece 30s altbirimlerine bağlandığı halde, diğerleri ek olarak 50s altbirimlerine de bağlanırlar. Protein sentezini bloke ederek antibakteryel etkinlik gösteren diğer antibiyotikler bakteriyostatik oldukları halde, aynı genel mekanizma ile etki yapan aminoglikozidler bakterisitiktirler.

[adsforwp id=”3739″]

Ototoksit İlaçlar ve Tarihi

Aminoglikozidler, penisilin veya sefalosporinler  ile  birlikte  verilirlerse  kimyasal olarak birleşerek birbirlerini inaktive ederler. Bu iki grup ilacın kimyasal birlikteliği olmasına karşın, antibakteriyel etkileri (özellikle penisilin ve gentamisin kombinasyonu) birbirlerini tamamlayıcıdır. Aminoglikozidlerin etki spektrumuna; Escherishia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobakter, Shigella, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa, Brucella, Yersinia tularensis, Yersinia pestis ve Haemophilus influenzae bakterileri girer. Günümüzde Salmonella, Shigella ve H. influenzae enfeksiyonlarında, aminoglikozidlerden ziyade diğer antibiyotikler tercih edilmektedir. Ancak, Brucella ve Yersinia enfeksiyonlarında streptomisin, P. aeruginosa enfeksiyonlarında ise gentamisin, amikasin ve tobramisin diğer aminoglikozidlere tercih edilmektedirler. Aminoglikozidler duvar geçirgenliğini bozarak P. Auriginosa’yı beta laktam ilaçlara karşı daha hassas hale getirdiği için, özellikle bu patojenler ile meydana gelen enfeksiyonlarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Özellikle streptomisinin yaygın olarak kullanıldığı bir hastalık da M. tuberculosis enfeksiyonlarıdır. Aminoglikozid antibiyotiklere direnç gelişmesi aminoglikozid metabolik enzimlere karşı kodlanan genlerdeki plazmidlerin ortaya çıkması ile olmaktadır. Polar özellikte olmaları nedeni ile ağızdan alındıklarında ancak %3’ü absorbe edilebilir. Bu yüzden aminoglikozidler parenteral ya da lokal olarak kullanılmaktadırlar; BOS’a (Beyin Omurilik Sıvısı) geçmezler. Menenjit sırasında bile BOS’a geçişlerinde bariz bir artış olmaz. Bununla birlikte yenidoğanlarda kan-BOS bariyeri gelişmemiştir. Bu yüzden çocuklarda erişkinlere göre beyin dokusunda yüksek seviyelere erişebilirler.

Ototoksisite ve Koklea

İç kulağın endolenf ve perilenfinde tedavi boyunca artan miktarlarda toplanırlar. Bu durum sözü edilen sıvılara penetrasyonların hızlı fakat oradan kana geçişlerinin yavaş  olması  ile  ilgilidir. Bu özellik ototoksik etkilerin oluşmasında rol oynar. Tek dozdan sonra  endolenf  ve perilenfte kalma süreleri plazmadakinken yaklaşık 5 kez daha uzundur. Sinovyal sıvı ve plevral sıvıya terapotik konsantrasyon oluşturacak şekilde geçerler.  Bu eğilimlerinin derecesi  ile nefrotoksik etki güçleri arasında genellikle bir korelasyon bulunur. En fazla biriken neomisin, en az biriken ise streptomisindir. Bu ilaçlar diğer vücut dokularında plazmadaki konsantrasyonlarının ancak 1/3’ine erişebilirler. Vücuttaki yağ dokusuna giremezler. Bu nedenle doz, vücudun yağsız ağırlığına göre hesaplanmalıdır. Fetal dolaşıma ise nispeten düşük bir oranda geçerler. Kanamisin fetal kan dolaşımına  anne  kanındaki seviyesinin %7’si oranında geçmesine rağmen, transplasental ototoksisiteye sahip olduğu kobaylar üzerinde yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Ancak çok  yüksek dozlarda kanamisin verilmesine rağmen kobay fetuslarının corti organında ortaya çıkan hasar çok fazla değildir. Kanamisine maruz kalan kobay fetusları doğumdan sonra incelendiğinde  corti organındaki tüylü hücrelerde dejenerasyon ve subkutikuler bölgede yoğun cisimlerin toplandığı görülmüştür.

Streptomisin fetal dolaşıma %50 oranında geçmektedir. Ancak, streptomisin kullanan annelerin çocuklarında yapılan bir araştırmada çocukların yarıdan azında minör kokleavestibüler fonksiyonel anormallikler bildirilmiştir ve işitme kaybı çocukların sadece %8’inde saptanmıştır.

Bu çocukların annelerinde streptomisine bağlı ciddi işitme kayıpları gelişmiş olması nedeniyle, bu ailelerde genetik geçişli aminoglikozid hassasiyeti olduğu düşünülmüştür. Aynı yıllarda yapılan bir prospektif çalışmada ise, 40 çocuktan sadece bir tanesinde 30 dB’i geçen sensöronöral işitme kaybı saptanmıstır. Daha sonra yapılan prospektif çalısmalar da benzer sonuçlar vermiştir. Aminoglikozid antibiyotiklerin duyarlı bakterilere etki ettikleri minimum inhibitor konsantrasyon (MİK), aminoglikozid türlerine göre değişiklik göstermektedir. Gentamisin, tobramisin ve netilmisin çok daha düşük MİK’de etki ederken (0.1-1 mg/ml). Streptomisin, kanamisin, amikasin ve neomisin daha yüksek MİK’lerde etkilidir (1-16 mg/ml). Aminoglikozidler intramüsküler (i.m) enjeksiyondan 1 saat sonra, intravenöz (i.v) infüzyon sırasında ise 30 dakikada maksimum değerlere ulaşmaktadırlar.

Bu bilgiler plazma konsantrasyonlarının ototoksik etkilerinin monitörize edilmesi için önemlidir. Aminoglikozidler tamamen idrar yoluyla (glomerüler flitrasyonla) atılırlar ve idrardaki seviyeleri plazmadakinin 10 katına ulaşır. Böbrek fonksiyonları bozuk olan kişilerde plazmada birikirler ve bu gibi kişilerde toksik etkileri daha da artar. Aminoglikozid antibiyotiklerin organizmada metabolize edilmedikleri kabul edilmektedir. Ancak yeni çalışmalar aminoglikozidlerin ototoksik metabolitlerinin üretilebildiğini göstermiştir. En önemli yan etkileri ototoksisite olmakla birlikte, nefrotoksik ve nöromusküler blokaj etkileri de vardır. Ancak nefrotoksik etki, böbrekteki rejenerasyon faaliyeti ile düzeltilirken; iç kulakta rejenerasyon söz konusu olmadığı için, hücre ölümüne kadar giden ototoksik etkinin geri dönmesi söz konusu değildir.

Aminoglikozidlerin Ototoksik Etkisi

Aminoglikozidlerin ototoksik etkisi, antibiyotik etkilerinden bağımsızdır. Bu ilaçların mide-bağırsak sisteminden absorpsiyonu son derece düşük olduğu için ototoksik etki hemen hemen daima parenteral kullanım sırasında karşımıza çıkmaktadır. Ancak, bağırsaklara, mesaneye, periton içine, plevraya ya da geniş  yara sahalarına lokal uygulanması sırasında,  hızla absorbe oldukları ve plazmada yüksek konsantrasyonlara eriştikleri için, ototoksisite ile karşılaşıldığı bildirilmiştir. Oral alım ile ototoksik etkinin ortaya çıktığı tek aminoglikozid neomisindir. Aminoglikozid antibiyotikler birçok bakımdan benzerliklere sahip olsalar da, her birinin etki spektrumu ve ototoksik etkisi farklıdır.

Kullanılan ajana göre değişik derecelerde hem kokleotoksik etki hem de vestibulotoksik etki gösterirler. Amikasin, aminoglikozidler arasında yarı sentetik olarak yapılan ilk türevdir. Doğal bir ilaç olarak kullanılan kanamisin A’dan asilleme suretiyle elde edilir. Yapısı ile ilgili özelliği nedeniyle gentamisin, kanamisin ve tobramisin gibi doğal aminoglikozidleri inaktive eden bakteriyel enzimlere dayanıklıdır ve bundan dolayı en geniş spektrumlu aminoglikoziddir. Özellikle gentamisin tedavisinin başarısız kaldığı gram-negatif aerob hastane patojenlerinde önerilmektedir. Bu üstünlüğünü koruyabilmesi için hastanelerde kullanılması ve ancak gentamisin tarafından etkilenmeyen dirençli bakterilerin yaptığı enfeksiyonlar için rezerv antibiyotik olarak saklanılması tavsiye edilir.

Farmakolojik ve farmakokinetik özellikleri yönünden kanamisin ile amikasin arasında yakın bir benzerlik vardır. Amikasin de kanamisin gibi iç kulakta özellikle işitme fonksiyonunu bozar, gentamisin derecesinde nefrotoksik ve ototoksik etki gösterir. Gentamisin ve tobramisinden farklı olarak böbrek yetersizliği olgularında kanda penisilinlerle birleşmek suretiyle inaktive edilemez.

Histopatoloji

Histopatoloji: İnsan ve hayvan temporal kemik histopatolojik çalışmaları, hasarın birincil hedefinin koklear ve/veya vestibüler saçlı hücreler olduğunu göstermiştir. Corti organında bazal turun dış saçlı hücreleri ilk zarar görür.

İlaç tedavisi devam ettikçe hasar daha yukarı bölgelere ilerleyebilir. İç saçlı hücreler dış saçlı hücrelere nazaran hasara karşı daha dayanıklı izlenirler. Bu durum iç saçlı hücrelerde ve apikal turda yerleşimli dış saçlı hücrelerde, bazal turlarda yer alan dış saçlı hücrelere oranla daha fazla doğal antioksidan, glutatyon bulunmasının sonucu olabilir. Spiral ganglion hücrelerindeki ilerleyici harabiyet hayvan çalışmaları ve insan temporal kemik raporlarında izlenmiştir. Bazı hastalarda dış saçlı hücre harabiyeti olmaksızın spiral ganglion hücreleri aminoglikozidin doğrudan hasarına maruz kalabilir. Stria vaskularis marjinal hücre ölümüne bağlı olarak incelebilir. Vestibüler sistemde saçlı hücre hasarı kristanın apeksinde ve makulanın striola bölgesinden başlayabilir. Saçlı hücre hasarı buradan sonra Tip 1 saçlı hücrelerin birincil olarak etkilendiği vestibüler sensoriyal epitelin periferine doğru ilerleyebilir. Aminoglikozid toksisitesi iyi kayıt altına alınmış 17 hastanın temporal kemikleri ile yapılmış kantitatif bir çalışmada sonuçlar yaşları uyumlu kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Streptomisin tüm vestibüler organlarda tip 1 ve tip 2 saçlı hücrelerde belirgin bir azalma yaratmıştır. Bu hasar kristada yerleşimli tip 1 hücrelerde daha belirgin iken makulada daha azdır. Kanamisinin vestibüler toksik etkisi streptomisine benzer izlenirken neomisin vestibüler hücrelerde herhangi bir kayıpa yol açmamıştır. Tüm aminoglikozidler için Scarpa ganglion hücrelerinde anlamlı azalma saptanmamıştır.

Ototoksisite Mekanizmaları

Ototoksisite mekanizmaları: Aminoglikozidler iç kulak dokuları ile aktif, ototoksik metabolit oluşturacak şekilde etkileşir. Ilaç bu inaktif formunda demirle birleşerek ototoksik bir kompleks oluşturur. Bu kompleks oksijenle reaksiyona girerek reaktif oksijen radikalleri (ROS) yaratır. Bu ROS’lar hücre membranındaki fosfolipidler, proteinler ve DNA gibi bazı hücre komponentleri ile reaksiyona girerek özellikle dış saçlı hücrelerde fonksiyonları durdurur. Bu işlem apopitozis ile sonuçlanan planlı hücre ölümünü tetikler.

[adsforwp id=”3739″]

E vitamini ve Ototoksisite

1925 yılında Evans ve Bishop isimli araştırmacilar bazı lipidlerin eksikliğine  bağlı olarak üreme yetersizliği olduğunu keşfetmişler ve bu eksik olan maddeye de D vitamininden sonra alfabetik sıraya göre E vitamini adını vermişlerdir. 1936  yılında  ise  Evans tarafından buğday tohum yağından ekstrakte edildikten sonra tokoferol  olarak  tanımlanmıştır. Laboratuar çalışmalarında E vitamini ile beslenmeyen  fareler  dünyaya canlı yavru getiremediklerinden dolayı tocopherol kelimesi tocos: çocuk, phero: doğurtan, ol: alkol (molekülün alkol yapısını belirtmek için) sözcüklerinden türetilmiştir.

E vitamini, tokoferoller (alfa, beta, gama ve delta) ve tokotrienoller (alfa, beta,  gama  ve delta) olmak üzere iki farklı gruba ayrılır. E vitamininin en aktif ve antioksidan aktivitesi     en yüksek olan formu α-tokoferoldür. Bu vitaminin saf formları  suda  çözünmez,  alkol,  organik çözücüler (aseton, kloroform, eter) ve bitkisel yağlarda kolayca çözünür. E vitamini, vücuttaki ve gıdalardaki karotenleri ve diğer okside olabilen materyalleri koruyan mükemmel doğal bir antioksidandır. Yapısında bulunan fenolik hidroksil grubuna sahip aromatik halka, vitaminin kimyasal olarak aktif kısmını oluşturur ve antioksidan özelliği bu gruptan kaynaklanır. Lipofilik özelliğinden ötürü başta yağ dokusu olmak üzere adrenal bezler, testis, kalp, karaciger ve trombositler gibi dokularda değişik  miktarlarda bulunur. Hücre içinde ise  en çok mitokondri, mikrozom, nükleus ve plazma membranı gibi hücresel komponentlerde yoğunlaşırlar. Miyokard membranlarındaki miktarı oldukça fazladır.

Doğal vitamin E kaynakları bitkisel yağlardır ve en zengin besinsel kaynakları; soya fasulyesi, ay çekirdeği, badem gibi yağlı bitkilerdir ve herbiri farklı miktarda vitamin E içermektedir. E vitamini insan ve hayvan vücudunda sentezlenemediği için mutlaka dışardan alınmalıdır. Günlük E vitamini gereksinimi kesin olarak belirlenememekle beraber 3-15 mg arasında olduğu düşünülmektedir. Günlük tavsiye edilen doz çocuklarda 3-7 mg erişkinlerde 10-12 mg. dır.

E vitamini gastrointestinal kanaldan absorbe edilir. Esterleri ise, bağırsaklarda kolayca absorbe olduktan sonra, şilomikronlarla karaciğere taşınır. Emilebilmesi için yağ emiliminin ve safra asitlerinin normal olması gereklidir. Herhangi bir taşıyıcı protein olmadan, pasif difüzyonla emilir. Önce, şilomikron yapısına dahil olur. Şilomikronlar lipoprotein lipaz aracılığı ile hidroliz olurken E vitamininin bir bölümü dokulara taşınır. Arta kalan E vitamini ise, şilomikron kalıntıları ile birlikte karaciğer tarafından alınıp, karaciğer kökenli VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein)’ ler aracılığı ile tekrar dolaşıma salınır veya HDL’ye taşınır. E vitamini sıklıkla LDL ‘nin dış tabakasında ve kromonal halkası sulu faza yönelmiş şekilde yerleşiktir. Ortalama bir LDL partikülünde 6 tane α-tokoferol molekülü vardır.

E vitamininin en önemli depolanma yeri yağ dokusudur. E vitamininin en önemli fonksiyonu, biyolojik sistemlerde zincir kırıcı bir antioksidan olarak serbest radikal reaksiyonlarının yayılmasını önlemesi ve  hücreleri  lipit  peroksidasyonuna  karşı korumasıdır. E vitamininin antioksidan etkisi yüksek oksijen konsantrasyonlarında görülür. E vitamini süperoksit, lipid peroksit ve hidroksil  radikallerini,  singlet  oksijeni  ve diğer radikalleri indirgeme özelliğindedir. Özellikle mitokondri, endoplazmik retikulum ve plazma membranı gibi doymamış yağ asitleri bakımından zengin hücre membranlarını lipid peroksidasyondan koruyan merkezi bir role sahiptir. Membrandaki çok zincirli doymamış yağ asitlerinin doymamıs çift bağları, peroksitler ve  aktif  oksijen  formları tarafından kolayca etkilenirler. Bu işlem bir zincir reaksiyonu başlatır. Bu  zincir reaksiyonları süresince fazla miktarda serbest radikal ve hidroperoksitler olusur.

[adsforwp id=”3739″]

α -tocopherol plazmada diğer yağda çözünen antioksidanlara nazaran yaklaşık 15 misli daha fazla bulunduğundan, plazma ve düşük moleküllü lipoproteinlerdeki (LDL) en önemli antioksidandır. E vitamininin genotoksik etkili serbest radikallerle reaksiyona girerek, serbest radikalleri temizlediği ve böylece hücre membranını stabilize ettiği belirtilmiştir. E vitamini, hücrede gerçeklesen oksidasyon-redüksiyon olaylarında etkilidir. Etkisini, tümör gelişimine neden olan aktif kanserojen maddelerin DNA’ya bağlanmasını ve kromozomlarda oluşturduğu kötü etkileri inhibe ederek gösterir. E vitamini kreatin fosfat ve adenozin fosfat gibi yüksek enerjili fosfat bileşiklerinde ve B12 vitamininin metabolizmasında da rol almaktadır. Eritrositlerdeki E vitamininin büyük bir kısmının membranda lokalize olması nedeniyle hemolize karsı korunmada önemli bir rol üstlenmektedir. İnsan eritrositlerinin hidrojen peroksit ile in vitro ortamda hemolizi, E vitamini tarafından önlenir. Eritrositlerin hidrojen perokside duyarlılığının ölçülmesi esasına dayanan testler, insanda E vitamini eksikliği olup olmadığını ortaya koymak için kullanılırlar.